Εξελίξεις στην Ογκολογία: Ο ρόλος της εξατομικευμένης διάγνωσης για τη θεραπεία

Παρότι τον τελευταίο χρόνο έχουμε στρέψει την προσοχή μας στον κορονοϊό και την COVID-19, υπάρχουν νοσήματα, όπως ο καρκίνος, που απασχολούν όχι μόνο την ιατρική κοινότητα και τους ερευνητές αλλά και πολλούς από εμάς, αφού πρόκειται για ένα πολύ "δημοκρατικό" νόσημα, που δεν κάνει διακρίσεις σε καταγωγή, φύλο και ηλικία.

Τα καλά νέα είναι πως οι εξελίξεις στην ογκολογία "τρέχουν" και βελτιώνουν τη δυνατότητα πρόληψης, διάγνωσης και θεραπείας σε πολλές μορφές καρκίνου. Για όλα αυτά μας μιλά ο πρόεδρος της Εταιρείας Ογκολόγων Παθολόγων Ελλάδας, Ιωάννης Μπουκοβίνας.

Ελένη Δασκαλάκη: Κύριε Μπουκοβίνα, οι εξελίξεις στην ογκολογία όχι απλά τρέχουν αλλά αλλάζουν εντελώς τον τρόπο που εσείς οι ειδικοί αντιμετωπίζετε τον καρκίνο, τη διάγνωση και τη θεραπεία του. Δύο όροι που έχουν μπει πρόσφατα στο παιχνίδι και όπως το αντιλαμβάνομαι συνδέονται μεταξύ τους είναι η εξατομικευμένη διάγνωση και το μοριακό προφίλ του όγκου. Μιλάμε για εξέλιξη που αλλάζει πραγματικά τα δεδομένα και με ποιον τρόπο;

Εξατομικευμένη διάγνωση σημαίνει ότι δεν έχουμε όλοι μας το ίδιο ρίσκο κινδύνου για να αναπτύξουμε καρκίνο. Υπάρχουν άνθρωποι οι οποίοι έχουν πολύ αυξημένο ενώ άλλοι έχουν ένα μέσο ρίσκο. Ιδανικά, ένα σύστημα υγείας θα έπρεπε να οδηγηθεί σε επιλογές που θα μπορέσουν να στοχεύσουν στον πρώτο πληθυσμό, εκείνον του αυξημένου ρίσκου.

Ποιοι είναι αυτοί οι άνθρωποι; Αυτοί που έχουν γενετικό προφίλ που ευνοεί την ανάπτυξη καρκίνου, υγιείς άνθρωποι οι οποίοι έχουν βρει μετά από εξετάσεις μια μετάλλαξη που αυξάνει τον κίνδυνο για εμφάνιση καρκίνου, όπως για παράδειγμα εάν έχουν το γονίδιο BRCA1, το BRCA2, το σύνδρομο Lynch και το σύνδρομο της οικογενούς πολυποδίασης. Αυτούς τους ανθρώπους θα έπρεπε να τους βάλει το σύστημα υγείας σε προγράμματα παρακολούθησης.
Από την άλλη, υπάρχει υψηλό ρίσκο που οφείλεται στις συμπεριφορές μας, όπως για παράδειγμα οι καπνιστές που έχουν αυξημένο ρίσκο για καρκίνο του πνεύμονα και πιο συγκεκριμένα όταν μιλάμε για άντρες περίπου 50 ετών με 30 πακέτα τσιγάρα ανά έτος καπνίσματος. Σε αυτή την περίπτωση υπάρχουν μελέτες που ευνοούν το τακτικό screening test με χαμηλής δόσης αξονική τομογραφία ώστε να μπορεί να εντοπιστεί έγκαιρα ο καρκίνος του πνεύμονα.

Άλλη ομάδα υψηλού κινδύνου είναι άνθρωποι με χρόνιες ηπατίτιδες ή κιρρώσεις, οι οποίοι κινδυνεύουν να αναπτύξουν ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Και αυτοί θα μπορούσαν να μπουν σε προγράμματα παρακολούθησης με εξετάσεις, κυρίως υπέρηχο και μέτρηση της α-φετοπρωτεΐνης.

Άρα, το πρώτο πλεονέκτημα που μας προσφέρει η εξατομικευμένη διάγνωση είναι η δυνατότητα έγκαιρου εντοπισμού μιας νόσου σε υγιείς ανθρώπους. Το δεύτερο, η δυνατότητα έγκαιρης παρέμβασης σε αυτούς τους ανθρώπους ώστε να μην εξελιχθεί ο καρκίνος, η δυνατότητα πρόληψης μιας βλάβη σε προκαρκινικό στάδιο και εάν είναι εφικτό η πλήρης "ακύρωση" της εμφάνισης της νόσου.

Εκτός από τις παραπάνω ομάδες υγιών ανθρώπων, η εξατομικευμένη διάγνωση είναι σημαντική σε ανθρώπους που έχουν καρκίνο. Εδώ, η εξατομικευμένη διάγνωση σχετίζεται άμεσα τόσο με την πρόγνωση όσο και με τη δυνατότητα παρέμβασης καθώς και με την πιθανή τοξικότητα σε φάρμακα. Αναφερόμαστε κυρίως για τη διενέργεια εξειδικευμένων εξετάσεων, γονιδιακών πάνελ, που μπορούν να προβλέψουν την καλή, την μέτρια ή την κακή έκβαση μιας νόσου και ανάλογα να υποδηλώσουν την επικινδυνότητα αυτού του καρκίνου. Οι εξειδικευμένες αυτές εξετάσεις μπορούν επίσης να δώσουν τη δυνατότητα να παρέμβει ο γιατρός στην πιθανή έκβαση της νόσου κάνοντας τη χρήση ορισμένων θεραπευτικών μεθόδων όπως είναι η χημειοθεραπεία ή η ανοσοθεραπεία ή οι βιολογικές θεραπείες. Ένα καλό παράδειγμα για τη χρησιμότητα της εξειδικευμένης διάγνωσης είναι ο καρκίνος του μαστού, όπου μετά το χειρουργείου μπορούν να γίνουν ορισμένα τεστ όπως τα mammaprint/oncotype/endopredict που δείχνει εάν υπάρχει αυξημένο ρίσκο για υποτροπή, οπότε ο ογκολόγος θα αποφασίσει τη θεραπεία λαμβάνοντας υπόψη του και αυτό το δεδομένο. Ή το Immunoscore, μία μέθοδος που χρησιμοποιείται σε ορισμένους αρχόμενους καρκίνους του παχέος εντέρου, στους οποίους υπάρχουν "γκρίζες ζώνες" για το αν θα ωφεληθούν οι ασθενείς από την προφυλακτική χημειοθεραπεία ή όχι.

Τα παραπάνω πολύ σημαντικά που μας λέτε, αφορούν στο προγνωστικό κομμάτι. Για να περάσουμε στο επόμενο βήμα, πώς μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε τα γονιδιακά πάνελ για να εκμεταλλευτούμε καλύτερες θεραπείες;

Εδώ αρχίζει μία "βεντάλια" πολλών τεστ και πολλών φαρμάκων, όπου ο κυριότερος εκφραστής τους είναι ο καρκίνος τους πνεύμονα. Από τα παλιότερα μοριακά τεστ που είχαμε ήταν οι ορμονικοί υποδοχείς στον καρκίνο του μαστού. Οι γυναίκες που είχαν ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο του μαστού έπαιρναν κάποια αντιοιστρογονική θεραπεία για πολλά χρόνια. Όμως αυτό ήταν στην παθολογοανατομική φαρέτρα. Τώρα έχουμε τη μοριακή φαρέτρα. Μπορούν να γίνουν είτε μεμονωμένα τεστ, είτε αυτό που είναι σήμερα το στάνταρντ σε όλο τον κόσμο -και θα έπρεπε να είναι και στην Ελλάδα, αλλά αργεί να εφαρμοστεί και να αποζημιωθεί από τον ΕΟΠΥΥ-, το Next Generation Sequencing, το NGS, το οποίο ουσιαστικά βλέπει με μία σάρωση πολλά γονίδια και μας λέει ποιο από αυτά είναι παθολογικόκαι πιθανή αναταπόκριση δε φάρμακα. Επίσης, στα τεστ αυτά μπορούν να συνδυαστούν γονίδια και να μας "πουν" ότι ο συνδυασμός αυτός είναι καλύτερος για μια μελλοντική θεραπεία ή αποτρεπτικός για μία θεραπεία.

Στον καρκίνο του πνεύμονα αυτή τη στιγμή και πιο συγκεκριμένα στο αδενοκαρκίνωμα, σκεφτείτε έναν τοίχο με πολλά τούβλα και το κάθε ένα τουβλάκι είναι ένας ξεχωριστός υπότυπος, με διακριτό γονιδίωμα, που απαιτεί διαφορετική αντιμετώπιση με τα ανάλογα φάρμακα. Οι βιοδείκτες και οι μοριακοί υπότυποι υπάρχουν σε πολλούς όγκους όπως στον καρκίνο του παχέος εντέρου, του μαστού, καρκίνο στομάχου, στο μελάνωμα, στο γλοιοβλάστωμα. Επομένως όλο και περισσότεροι όγκοι σπάζουν σε μικρότερα κομμάτια, που σημαίνει πως είναι ευάλωτοι σε αντίστοιχα φάρμακα.

Με όλα αυτά που συζητάμε, το μυαλό μου πηγαίνει στις αγνωστικιστικές θεραπείες. Είναι η νέα τάση στην εξειδικευμένη θεραπεία στην ογκολογία;

Πράγματι. Όλα τα παραπάνω είναι και ο λόγος που υπάρχει μια τάση πλέον να εγκρίνονται θεραπείες που λέγονται αγνωστικιστικές, tumor agnostics. Με απλά λόγια, για αυτές τις θεραπείες δεν μας ενδιαφέρει εάν είναι καρκίνος του μαστού, του παχέος εντέρου, του στομάχου ή του παγκρέατος. Μας ενδιαφέρει ποια μοριακή μετάλλαξη υπάρχει κι αν έχουμε στη διάθεσή μας φάρμακο που τη στοχεύει. Για να σας δώσω μερικά παραδείγματα, έχουμε την έγκριση ενός φαρμάκου ανοσοθεραπείας για τους όγκους με υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια, τους MSI-high ή και όγκους που φέρουν υψηλό φορτίο μεταλλάξεων, τους TBM high. Έχουμε επίσης αντίστοιχες θεραπείες, που δεν είναι πλήρως αγνωστικιστικές αλλά είναι για πάρα πολλές ενδείξεις. Έχουμε για τους ασθενείς που φέρουν τη μετάλλαξη BRCA ή άλλες μεταλλάξεις της ομάδα του ομόλογου ανασυνδυασμού οι οποίες έχουν ανταπόκριση σε αναστολείς PARP, όπως είναι ο καρκίνος των ωοθηκών, του παγκρέατος, του μαστού και του προστάτη. Τέσσερις διαφορετικοί όγκοι που αν βρεθεί ότι έχουν μετάλλαξη στα γονίδια του ομόλογου ανασυνδυασμού του DNA ή γονίδια επιδιόρθωσης του DNA, τότε μπορούμε να χορηγήσουμε το ίδιο φάρμακο ανεξάρτητα από το όργανο που αφορά ο όγκος. Ή, υπάρχουν φάρμακα τα οποία είναι θετικά στο γονίδιο BRAF, όπως μπορεί να συμβαίνει στο μελάνωμα, στον καρκίνο του παχέος εντέρου ή στου θυρεοειδή, για το οποίο υπάρχουν αντίστοιχες θεραπείες ίδιες οι οποίες όμως εφαρμόζονται ανεξάρτητα από το πιο όργανο φέρει τη μετάλλαξη αυτή.

Πώς επιλέγονται οι ασθενείς που θα μπορούσαν να έχουν καλύτερη ανταπόκριση σε μια tumor agnostics θεραπεία;

Σίγουρα δεν σημαίνει ότι όποιος έχει τη συγκεκριμένη μετάλλαξη, τη συγκεκριμένη γενετική διαταραχή θα ανταποκριθεί 100% στον όγκο και θα ανταποκριθεί διαρκώς. Διότι προφανώς τίποτε δεν είναι μονοσήμαντο στη ζωή. Έτσι και στον καρκίνο δεν υπάρχει μόνο μία διάσταση του καρκινικού κυττάρου. Αλλά αν σκεφτείτε ότι στο γενικό πληθυσμό των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου, που αφορά στο 85%, η ανοσοθεραπεία έχει 0% ανταπόκριση και στον καρκίνο του παχέος εντέρου με όγκους με χαρακτηριστικό MSI high, που είναι το 5% των ασθενών αυτών, έχουμε 75% αποτελεσματικότητα, αντιλαμβανόμαστε ότι αμέσως χωρίζονται δύο μεγάλες κατηγορίες ασθενών που απέχουν όσο η μέρα με τη νύχτα. Αλλά και εκείνοι που έχουν το MSI high μπορεί να ανταποκριθούν για ένα χρονικό διάστημα και μετά να αποκτήσει ο όγκος ανθεκτικότητα, ή να κάνει ένα μονοπάτι παράκαμψης και να χρειαστεί να μπουν σε μια άλλη θεραπεία.

Άρα τα tumor agnostics είναι μια θεραπεία που θα την συναντάμε συνεχώς. Αυτό όμως που δεν έχουμε είναι οι αλγόριθμοι εκείνοι που θα μας επιτρέψουν να ξεχωρίσουμε τις ουσιαστικές μεταλλάξεις στο γονιδίωμα του καρκίνου που είναι αυτές που είναι οι μεταλλάξεις που οδηγούν το καρκινικό κύτταρο στον πολλαπλασιασμό του από τις τυχαίως ανευρισκόμενες μεταλλάξεις που δεν έχουν τόσο γενετικό βάρος στον πολλαπλασιασμό του καρκίνου. Όταν κάνουμε μία τέτοια ανάλυση με το NGS μπορεί να βρούμε μεταλλάξεις αλλά να μην ξέρουμε ποια από αυτές είναι η πραγματική που οδηγεί το κάρο ή είναι απλώς επιβάτης και δεν παίζει ουσιαστικό ρόλο. Σε αυτό ακόμα υστερούμε και γι’ αυτό άλλωστε πολλοί άνθρωποι στους οποίους βρίσκουμε κάποια μετάλλαξη αλλά για την οποία δεν υπάρχει ακόμη φάρμακο. Αυτός είναι και ένας από τους λόγους που δεν είναι πρακτική η ανάλυση αδιακρίτως σε ένα ευρύτερο κομμάτι του πληθυσμού.

Υπάρχουν ωστόσο κέντρα στο εξωτερικό τα οποία έχουν ένα πλήθος καινούργιων μορίων, δημιουργημένα από start- up companies κυρίως όχι από μεγάλες φαρμακευτικές εταιρείες, για αντίστοιχες μεταλλάξεις που πραγματικά είναι τόσο μεγάλο το πλήθος αυτών των μορίων που μπορεί να υπάρχουν ανάλογα με τη μετάλλαξη πολλές μελέτες. Δυστυχώς δεν είναι όλες οι μελέτες διαθέσιμες και δεν μπορούν όλοι οι ασθενείς να έχουν πρόσβαση σε αυτές, οι οποίες είναι πρωτοπόρες γιατί σχεδιάζονται μόρια ανάλογα με τη μετάλλαξη. Αυτά, δυστυχώς, στην Ελλάδα έρχονται αρκετά πίσω πλην ελαχίστων εξαιρέσεων.

Όλα αυτά ακούγονται εντυπωσιακά και ευοίωνα. Στην Ελλάδα όμως που βρισκόμαστε σήμερα;

Στην Ελλάδα αυτή τη στιγμή υπάρχουν μελέτες οι οποίες αφορούν συγκεκριμένες μεταλλάξεις γονιδιακές στις οποίες έχουμε πρόσβαση, όπως για παράδειγμα οι μεταλλάξεις Κ-RASστο καρκίνο του πνεύμονα όπου υπάρχουν κέντρα στη χώρα μας που κάνουν την αντίστοιχη γονιδιακή εργασία και έχει ο ασθενής πρόσβαση σε φάρμακα. Υπάρχουν όμως και μελέτες που δεν έχουμε πρόσβαση, όπως είναι μελέτες γονιδιακών μεταλλαγών και αντίστοιχων μικρών μορίων στον καρκίνο του παγκρέατος.

Γιατί δεν μπορούμε να τις προσεγγίσουμε; Το πρόβλημα είναι η απουσία συνεργασίας μεταξύ των φορέων σε αυτό το επίπεδο;

Θα πρέπει να αλλάξουμε τελείως νοοτροπία. Ο κορονοϊός μας έμαθε να σκεπτόμαστε πλανητικά και αυτό θα πρέπει να γίνει μάθημα σε όλη τη μοντέρνα ιατρική. Θα πρέπει να αλλάξει το καθεστώς σύμφωνα με το οποίο έχουν πρόσβαση οι ασθενείς σε μελέτες. Από την αδυναμία των ασθενών, στην Ελλάδα για παράδειγμα, για πρόσβαση σε μελέτες μέχρι τη δυσκολία υλοποίησης μελετών στη χώρα. Δεν μπορώ να δεχτώ ως πολίτης της ΕΕ ο οποίος αναγκάζομαι να ακολουθήσω κοινές στρατηγικές παραδείγματος χάριν εξωτερικής ή αμυντικής πολιτικής, στα θέματα υγείας να είμαστε κάθε λαός μόνος του στον τομέα των κλινικών μελετών.

Χρειάζεται να αλλάξουμε εντελώς νοοτροπία. Δεν θα μιλήσω για μελέτες στην Αμερική ή στην Ιαπωνία που έχουν διαφορετική νοοτροπία, ας πούμε για μελέτες σε άλλες χώρες της ΕΕ όπου θα μπορούσαν να συμμετέχουν σε αυτές Έλληνες. Αυτό όμως δεν γίνεται γιατί δεν υπάρχει η ασφαλιστική κάλυψη και δεύτερον δεν έχει φροντίσει ο χορηγός που κάνει τη μελέτη να υπάρχει αντίστοιχο έντυπο συγκατάθεσης στη γλώσσα του "ξένου", όποιας εθνικότητας κι αν είναι ο ασθενής που θέλει να πάρει μέρος. Και δεν μπορεί να βρει μία άλλη μέση λύση, όπως ένας διερμηνέας ή ένας άνθρωπος που θα στηρίξει αυτή τη διαδικασία. Δηλαδή εάν υπάρχει ένα φάρμακο στη Γαλλία το οποίο είναι σε μελέτη και ο ασθενής είναι Έλληνας, έχει τελειώσει τις δόκιμες θεραπείες και δυνητικά θα μπορούσε να μπει σε μια τέτοια μελέτη αποκλείεται εκ των προτέρων. Όπως και ο Γάλλος, εάν υπήρχε μια αντίστοιχη μελέτη στην Ελλάδα.

Αυτό είναι άδικο και οι λύσεις που θα μπορούσαν να βρεθούν θα ήταν να υπάρχουν δορυφόρα κέντρα συνδεδεμένα με μεγάλα νοσοκομεία του εξωτερικού που έχουν μελέτες ώστε με την ίδια κατάθεση του πρωτοκόλλου αυτόματα να διοχετεύεται το πρωτόκολλο και στο δορυφόρο κέντρο εφόσον είναι αυτό ικανό να συντηρήσει το πρωτόκολλο. Αυτό προϋποθέτει έλεγχο και αξιολόγηση των δορυφόρων κέντρων ότι πληρούν τις προϋποθέσεις για να συμμετέχουν σε μια τέτοια διαδικασία αλλά άπαξ και τις εκπληρώσουν να είναι εύκολο να συμβεί αυτό. Αυτό γίνεται μέσα από κάποιες ευρωπαϊκές εταιρίες όπως είναι η ΕORTC αλλά εκεί, πιστέψτε με γιατί έχω συμμετάσχει, υπάρχει τόση γραφειοκρατία που μπορεί να συζητήσουμε μια μελέτη τώρα και να γίνει σε δύο χρόνια. Έτσι, αναφέρομαι στις άλλες
μελέτες στις οποίες οι φαρμακευτικές εταιρείες έχουν ανάγκες από ασθενείς που να ενταχτούν σε ένα πρωτόκολλο ώστε να φανεί η αποτελεσματικότητα ή μη κάθε φαρμάκου. Και πέρα από αυτό, μελέτες κλείνουν λόγω έλλειψης ασθενών, είτε γιατί δεν παίρνουν μέρος είτε γιατί το κέντρο ή η χώρα δεν μπορούν να καλύψουν αυτά που υποσχέθηκαν.

Υπάρχει η δυνατότητα, το ξανατονίζω, να λυθούν όλα αυτά σε κεντρικό επίπεδο εάν αλλάξουν τα κανάλια επικοινωνίας μεταξύ Ευρωπαϊκής Εταιρείας Έγκρισης Φαρμάκων (EMA) και των κατά τόπους εθνικούς οργανισμούς φαρμάκων και ταυτόχρονα να δημιουργηθούν οι συμμαχίες εκείνες που επιτρέπουν γρήγορα το σχηματισμό, όχι ερευνητικών ομάδων αλλά κέντρα μεγάλα να αποκτούν συνεργαζόμενα δορυφόρα κέντρα και να λειτουργούν ενιαία. Πολλοί Έλληνες ερευνητές θα έχουν πρόσβαση σε αυτά από προηγούμενες επαφές ή συνεργασίες τους.

Κλείνοντας τη συζήτησή μας, αντιλαμβάνομαι ότι η εξατομικευμένη διάγνωση οδηγεί στην εξατομικευμένη θεραπεία. Και παρά τα πρακτικά προβλήματα που υπάρχουν, οι εξελίξεις είναι τέτοιες που θα οδηγήσουν "αναγκαστικά" στην επίλυσή τους. Ποιο είναι το αισιόδοξο μήνυμα που μπορούμε να μεταφέρουμε στους αναγνώστες μας;

Σήμερα υπάρχουν πολλές προοπτικές για στοχεύουσες θεραπείες στην ογκολογία και τα tumor agnostics, η νέα αυτή θεραπευτική προσέγγιση, ουσιαστικά υπογραμμίζει ακριβώς αυτό. Αυταπόδεικτα, η εξατομικευμένη διάγνωση οδηγεί στην εξατομικευμένη θεραπεία η οποία μπορεί να κάνει τεράστια διαφορά όχι μόνο στην επιβίωση αλλά και στην ποιότητα ζωής των ασθενών, γιατί και αυτός είναι ένα σημαντικός παράγοντας που θα πρέπει πλέον να αξιολογείται περισσότερο, ακόμη και σε επίπεδο μελετών.

Για το μέλλον περιμένουμε πολλά, υπάρχει μια καταιγίδα νέων μορίων και διαφόρων γενετικών μονοπατιών που, δυστυχώς, αρκετά από αυτά πήγαν πίσω εξαιτίας της πανδημίας. Ωστόσο αξίζει να πούμε ότι η ογκολογία σε 10 χρόνια από σήμερα θα είναι μια εντελώς διαφορετική επιστήμη, όπως ακριβώς είναι και η ογκολογία του 2020 η οποία απέχει παρασάγγας από την επιστήμη μας του 2010.

Οι πιο πρόσφατες Ειδήσεις

Διαβάστε πρώτοι τις Ειδήσεις για ό,τι συμβαίνει τώρα στην Ελλάδα και τον Κόσμο στο thetoc.gr